Situado cronológicamente cuatro años después de Uncharted 3: La traición de Drake, Nathan por fin vive tranquilamente con su esposa Elena Fisher, manteniendo una vida normal mientras trabaja para una compañía de salvamento marítimo. Pero, el pasado siempre vuelve, y esta vez viene bajo el nombre de Sam, el supuesto hermano fallecido de Nathan. Este le cuenta que necesita su ayuda para desenmascarar una conspiración pirata la cual va acompañada de un gran tesoro. Nathan, al sentirse culpable por haber dado por muerto a su hermano, decidirá ayudarlo y volver al mundo de los ladrones. Abrochad vuestros cinturones, porque una nueva aventura alrededor del mundo, ha comenzado.